Journal of Medical Virology｜本实验室研究团队在HIV和TM中RNA修饰调控免疫机制取得新进展

    近日，本实验室艾滋病(HIV)共感Talaromyces marneffei (TM)中，RNA修饰调控免疫的理论机制研究取得进展。相关成果近期以“Dynamic m6A profiles reveal the role of YTHDC2-TLR2 signaling axis in Talaromyces marneffei infection”为题以论著形式发表在Journal of Medical Virology（IF:12.7）杂志上，安三奇，梁浩，叶力是论文的通讯作者。

TM是一种温度二态性致病真菌，是一种显著的机会性病原体，能引起广泛和致命的感染。TM主要感染免疫功能受损的宿主，特别是在地处热带的艾滋病患者中，危害较大。观察性研究和临床试验的证据表明，TM/HIV感染加剧了免疫应答的下降，加速了艾滋病患者的疾病进展，导致艾滋病毒感染（HIV）患者的死亡率显著增加。作为一种被忽视的热带疾病，TM的全球死亡率高达27%，是一种重要的公共卫生威胁。TM/HIV诊断的困难、缺乏有效的抗TM药物和治疗效果有限使其成为临床上的挑战。因此，理解TM/HIV的发病机制并确定有效的治疗靶点至关重要。

2023年诺贝尔生理学或医学奖授予Katalin Karikó 和Drew Weissman,因他们在RNA修饰假尿嘧啶的研究（Immunity (2005)，Mol Ther(2008), Nucleic Acids Res(2010)），使得开发有效的抗新型冠状病毒RNA疫苗成为现实。N6-甲基腺苷(m6A)则是真核生物RNA中最普遍的修饰，这种修饰是动态的且可逆的。m6A水平由甲基转移和去甲基酶控制，并被YTH家族蛋白识别发挥功能。然而，我国对m6A在传染病中的作用和功能的理解尚未完全阐明，尤其是在TM/HIV感染中。

本研究表明，在典型病原体和TM合并艾滋病毒（HIV）感染中，N6-甲基腺苷(m6A)修饰的动态变化及其在宿主免疫应答中的作用至关重要。科研团队最新成果发现在典型病原体和TM合并艾滋病毒（HIV）感染中，N6-甲基腺苷(m6A)修饰的动态变化及其在宿主免疫应答中的作用至关重要，揭示了TM感染巨噬细胞中全局m6A水平的动态变化，m6A读取蛋白YTHDC2的上调。

研究团队在TM感染细胞中敲低YTHDC2后，YTHDC2通过m6A依赖性TLR2的表达上升，促进了TNF-α和IL1-β的上调，从而调控HIV和TM的感染过程。艾滋病重点实验室团队还鉴定了TM的RNA上存在m6A修饰的位置，探讨对TM菌生物学功能的影响。总体而言，本研究描绘了宿主和真菌在TM感染前后的m6A谱，并证明了YTHDC2介导TLR2的关键m6A位点通过下游免疫通路发挥其功能。

这项研究聚焦于YTHDC2通过m6A调控免疫在TM中的作用，揭示了全局m6A水平与TM感染显著相关，以及YTHDC2在这一机制中发挥了关键作用，为深入理解TM在HIV感染患者中的免疫机制，以及针对TM感染的新药研究提供了新的视角，扩展了RNA修饰在真菌感染机制中的理论研究。

本文发表后不久被Tropical Medicine & Surgery杂志邀请为本文做亮点评论。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.29466